罂粟可以说是人类已知的最古老的止痛药，用它来描述 古代文明。 鸦片模仿人体自制的止痛药 - 内啡肽等，并引起了现代类药物称为阿片类，包括吗啡，芬太尼，美沙酮和羟考酮。 阿片剂是非常有效的，他们仍然是基石 中度至重度疼痛 管理。
阿片类药物的处方显着 升级 在过去的几十年里，这个事实引起了媒体的高度关注。 同 循证医学 只是在20世纪结束时才成为主流，科学仍在赶上类阿片的长期效应; 旧药像 吗啡 已经在很大程度上被盛行进入现代医学。 因此，我们仍然在学习关于这类老药的新事物。
最新的发现是阿片类药物实际上可能使疼痛恶化。 我和我的同事刚刚发表了一篇新的论文 美国国家科学院会议录 表明吗啡可以持续加剧大鼠的疼痛。 医学界已经认识到阿片类药物可以引起异常的疼痛敏感性 - 被称为 阿片样物质引起的痛觉过敏 - 但是只有在阿片类物质仍然存在于人体内时，敏感才被理解。 令人惊讶的新的转折是吗啡在阿片类药物离开身体后可能会在数月内增加疼痛。
吗啡持续时间更长
我们通过实验诱导 神经性疼痛 - 一种由神经损伤或疾病引起的慢性疼痛 - 在大鼠中松弛地收缩大腿坐骨神经。 这造成类似的痛苦 坐骨神经痛。 我们测量了老鼠的疼痛，通过评估他们的后爪对塑料细丝的刺戳敏感度，通常不痛。 一旦神经性疼痛完全建立10天后，大鼠通过皮下注射接受吗啡或盐水对照（盐水）五天。 从注射，药物循环通过全身。
正如我们所预料的那样，由于坐骨神经收缩导致的神经性疼痛在接受盐水对照的大鼠中持续另外四周。 但对于接受吗啡的老鼠，神经性疼痛持续了10周。 五天的吗啡治疗使神经性疼痛的持续时间增加了一倍以上！
在同一项研究中的另一项实验表明，吗啡也加重了神经病理性疼痛，在吗啡治疗结束后持续了一个多月的效应。
我们还发现，吗啡本身并不具有相同的疼痛促进作用 - 也就是说，当神经性疼痛不存在时。 一组假手术对照组，但坐骨神经不收缩。 同样的五天吗啡治疗产生这些大鼠一过性疼痛，但持续时间不超过24小时。 这意味着持久的疼痛不能由吗啡成瘾或戒断来解释，而是由吗啡和神经性疼痛的生物学机制之间的相互作用来解释。
吗啡如何延长疼痛？
要回答这个问题，我们需要退一步讨论如何 慢性疼痛 作品。
如果你的手受到了伤害 - 在电炉上或在掉落的锤子下 - 这种破坏性事件被皮肤和肌肉中的神经所检测到。 神经发出电信号警告危险的脊髓，然后到大脑。 大脑将信号解释为“and”，并发送另一个信号使手远离危险。
当这些神经受到损伤时，会发生一些适应症，导致痛苦的感觉被夸大，触觉被误解为疼痛。 慢性神经性疼痛当这些修改在原来的破坏愈合很长时间之后仍然存在时，就会发生这种无用的目的。 为什么这些适应能力会持续下去呢？ 慢性疼痛 在一些人中，而不是在其他人中，还不是很清楚。
这种异常的疼痛信号在历史上被认为是神经之间的独家对话。 但是神经只占大脑和脊髓的10百分比; 其他90百分比是神经胶质细胞 - 免疫类管家提供神经营养支持，清除代谢废物。
过去二十年的研究表明 胶质细胞 做比烹调和清洁更多。 胶质细胞识别来自神经的化学信号，并通过释放影响神经之间通信的化学免疫信号来作出反应。 由于来自神经的异常疼痛信号，神经胶质反应 增加了脊髓疼痛通路的体积。 这导致痛苦感觉的适应被夸大，触觉被认为是痛苦。
正如它发生的那样，类吗啡等阿片类药物也是神经胶质的化学信号。 在我们最近的研究中，当在神经性疼痛的情况下施用吗啡时，神经胶质细胞进入超速。 神经胶质细胞释放出更多的免疫信号，使“疼痛量”比受伤神经的信号更高，持续时间更长。 如果在吗啡治疗期间脊髓神经胶质的异常功能被药物抑制，疼痛不会延长。
这种夸张的胶质反应也可以解释为什么一些人发展慢性疼痛，而不是其他人。 他们的神经胶质细胞可能已经被化学信号反复刺激 - 可能是吗啡，或其他感染类似的东西，以延长最初的伤害。
这是阿片类药物的死亡吗？
我们的研究对临床情况下的阿片类药物的未来表示乐观。 通过证明神经胶质细胞功能障碍对吗啡延长疼痛至关重要，我们已经确定了一种解决方案。 阿片类药物通过使疼痛通路中的神经沉默而达到其理想的疼痛缓解效果。 用其他药物抑制神经胶质细胞活性不影响疼痛缓解; 只是长时间的痛苦。
我的同事的研究也表明这一点 抑制神经胶质 可能会消除其他不需要的效果 瘾 和耐受性，这导致需要不断增加剂量以达到相同的疼痛缓解。 有几个实验室 开发新药 抑制胶质细胞功能紊乱，从而提高阿片类药物的医疗效益。
人类的大图和应用
最近发表的研究集中在非常具体的条件：神经性疼痛，吗啡，10天处理滞后和雄性大鼠。 我们最新的结果表明，即使这些变量发生变化，疼痛仍然会持续很长时间。 对于其他类型的疼痛，如手术后的术后疼痛，如果治疗延迟从10天缩短，并且在雌性大鼠中出现类似的（如果不是更大的程度的话），则其支持疼痛。 其他阿片类药物（如芬太尼和羟考酮）的预测效果也类似，因为它们也是神经胶质的化学信号。
这项研究在老鼠身上有对人类的影响。 我们的研究得到了麻烦的临床报告的支持，在手术过程中使用阿片类药物或腰痛与随后的慢性疼痛有关 增加残疾。 虽然阿片类药物是治疗中度至重度急性疼痛的最佳止痛药，但使用这类药物治疗持续一年以上的疼痛并没有科学依据。
这项研究并没有填补医学知识上的空白，但它应该鼓励临床研究人员评估阿片类药物对疼痛的长期影响。 更好的疼痛管理是一个值得争取的目标，针对胶质细胞功能障碍可能是答案。
关于作者
研究助理教授Peter Grace， 科罗拉多大学
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