这种 2 种药物组合可缩小乳腺癌肿瘤

一条粉红色的光迹,呈乳腺癌意识粉红色丝带形状

研究人员发现了一种新的靶向联合药物疗法,可有效减少转移性乳腺癌的肿瘤生长。

他们的发现可能会导致开发一种新的一线靶向疗法来治疗三阴性乳腺癌 (TNBC),并有望迅速过渡到人体临床试验。

乳腺癌是全球女性癌症死亡的主要原因,每天造成 1,700 人死亡。 尽管绝大多数乳腺癌是可以治疗的,但最具侵袭性的亚型——TNBC——具有高复发率、高转移潜力,并且对常规治疗表现出抵抗力,导致预后和生存结果不佳。

“TNBC 没有靶向治疗。 麦吉尔大学健康中心研究所癌症研究项目高级科学家 Jean-Jacques Lebrun 说:“正如我们在之前的一项研究中所表明的那样,化疗甚至可以丰富癌症干细胞中的这些肿瘤,并对患者有害。” (RI-MUHC) 和该研究的主要研究者。 “填补这一巨大的医疗空白是我们进行这项研究的动机。”

虽然大多数乳腺癌具有类似于治疗入口的三种主要受体之一——雌激素、孕激素和一种称为人类表皮生长因子 (HER2) 的蛋白质,但 TNBC 没有,因此称为三阴性乳腺癌。


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使用最先进的技术,例如 基因编辑 和全基因组分子方法,该团队确定了他们可以在治疗策略中针对的两种途径。

侵袭性和致命的三阴性乳腺癌

在研究的第一部分,研究人员确定了大约 150 个基因,它们可以诱导肿瘤形成(癌基因)或阻止肿瘤形成(肿瘤抑制基因)。

为了实现这一目标,他们在 TNBC 的临床前小鼠模型中筛选了整个人类基因组——所有 20,000 个基因。 他们使用基因编辑技术 CRISPR/Cas9,单独切割每个基因并诱导其功能丧失——这一过程称为基因敲除。 到目前为止,很少有研究在全基因组范围内使用这些前向遗传体内 CRISPR 筛选。

该团队随后表明,在 TNBC 中, 致癌途径 (MTOR) 被激活,而肿瘤抑制通路 (HIPPO) 被抑制,这可能解释了为什么这些肿瘤如此具有侵略性和致命性。

为了确定他们发现的治疗相关性,该团队进一步开展了调查。

“通过一个一个地破坏所有基因的功能,我们发现了两条参与调节肿瘤发展的主要途径,”RI-MUHC 勒布伦实验室的研究助理、该论文的第一作者 Meiou Dai 说。该研究发表在 自然通讯.

“我们认为,如果我们采用一种可以阻断致癌途径的现有药物,并添加一种可以促进肿瘤抑制途径的药物,我们就可以在阻断癌症形成方面发挥作用。”

缩小肿瘤

研究人员研究了可以针对这些途径的现有药物,并进行了体外和体内实验。 结果,他们发现了两种有效的药物:Torin1,一种已知可阻断 MTOR 通路的第二代药物,以及 Verteporfin,一种通常用于 视网膜眼病 可以模仿HIPPO途径。

他们将两种药物混合在一起,并使用数学模型和药理学方法来定义两种药物是独立作用还是协同作用。

“我们的发现超出了我们的预期:这两种药物以协同方式发挥作用,使用细胞和患者来源的 TNBC 异种移植模型有效地减少了体外和体内的肿瘤生长,”Lebrun 说,他也是一名麦吉尔医学系教授。

在这项研究中,研究人员注意到维替泊芬通过细胞凋亡诱导细胞死亡——这是一种非常经典的细胞死亡机制。 另一方面,Torin1 通过称为巨胞饮作用的非凋亡机制诱导细胞死亡,这是一种内吞过程,也称为“细胞饮用”,它允许细胞外的所有营养物质和液体结合到细胞中,最终导致导致细胞内爆和灾难性细胞死亡。

巨胞饮 是癌细胞利用自身优势生长得更大更快的自然机制,”戴解释说。 “我们意识到,当我们同时使用这两种药物时,Torin1 利用这种机制有利于将 verteporfin 纳入细胞,从而增加后期的细胞凋亡效应。 正是这种协同过程使两种药物能够有效抑制肿瘤形成。”

这项综合研究的结果定义了一种新方法,通过同时靶向促癌和肿瘤抑制途径,有效预防肿瘤形成并减少肿瘤负荷,即肿瘤的大小或体内癌症的数量。 拟议的针对 TNBC 患者的靶向联合治疗将有助于填补转移性乳腺癌领域的重要医学空白。

最后,这项研究强调了体内 CRISPR 全基因组筛选在识别癌症临床相关和创新治疗方式方面的能力和稳健性。

加拿大卫生研究院 (CIHR) 资助了这项工作。

来源: 麦吉尔大学

关于作者

法比安·兰德里-麦吉尔

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这篇文章最初出现在 未来性

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