小肠中的肠道微生物对身体和心理健康至关重要。 作者：Kateryna Kon / shutterstock.com
一些癌症患者的便便能否成为治疗所有人的某些癌症的关键？
癌症与大便有什么关系？ 在过去几年中，包括我们在内的世界各地的研究人员已经意识到癌症患者的肠道细菌 - 我们称之为肠道微生物组 - 可能是改善患者癌症治疗的关键。 具体如何发生这种情况尚不清楚，但可能与肠道细菌增强我们的天然免疫反应的能力有关。
肠道微生物组包括住在胃肠道中的整个微生物集合。 但 最近的研究 表明肠道中的微生物可能不是闲置的旁观者。 相反，它们可能对帮助患者应对称为“免疫检查点抑制剂”的新药物起到关键作用，这些新药物有助于免疫细胞识别肿瘤细胞并对其进行攻击 我作为专门研究黑色素瘤的肿瘤学家的目标是开发治疗晚期癌症的新方法，特别是对于那些癌症未能对这些其他强效免疫疗法做出反应的患者。 为此，我们决定调查某些类型的微生物是否可以提高免疫检查点抑制剂的功效，并设计出独特的 临床试验，以测试肠道微生物组是否影响这些药物在黑素瘤患者中的疗效.
肠道微生物组和癌症免疫疗法
医学界已经知道很长一段时间，虽然免疫系统能够“看到”癌细胞，但它往往无法摧毁它们。 这是因为癌症可以“隐藏”免疫细胞，从而逃避通常由免疫系统产生的天然抗癌反应。 癌症过量产生蛋白质，如PD-L1，它们在其表面展示以逃避免疫监视。 癌细胞使用PD-L1蛋白基本上使免疫细胞平静下来。
PD-1和PD-L1抑制剂阻断PD-L1对癌细胞和体内免疫细胞PD-1受体之间的相互作用。 这使得免疫系统能够识别并杀死这些流氓癌细胞。
这些研究结果是全球科学家数十年艰苦工作的结果，包括 Tasuku Honjo 在日本和 詹姆斯艾利森 随着 阿琳夏普和戈登弗里曼 在美国。 他们的工作让科学家们开发了一种药物，如所谓的PD-1和CTLA-4抑制剂，帮助身体的自然免疫系统将癌症识别为外国实体，并在此过程中释放出一股 T细胞 识别并杀死癌细胞。
这些革命性的代理人已将一些晚期癌症转变为慢性病; 在黑素瘤中，PD-1抑制剂产生持久的反应 30-40患者百分比。 然而，这些药物在其他60-70百分比的黑色素瘤患者中无效 多种原因，包括在肠道中没有正确的微生物 - 这种情况被称为“肠道生态失调症”。
一个人肠道中的细菌究竟是如何影响免疫系统的？ 事实证明，这很复杂。 “肠道微生物组”包含大约100万亿个微生物细胞，其数量超过体内所有人体细胞，并形成影响宿主生理，营养，代谢和免疫功能的生态系统。 由几个知名团体工作，包括 古斯塔夫 鲁西研究所是， 大学 芝加哥是， MD安德森癌症中心 和 得克萨斯大学达拉斯分校 表明没有正确的错误可能解释为什么PD-1抑制剂至少在某些患者中不起作用。
肠道微生物组和癌症免疫疗法
这个例子显示了居住在肠道并组成“肠道微生物组”的数千种物种中的四种。 作者：Kateryna Kon / shutterstock.com
分析肠道细菌是一项艰苦的工作。 在所有已发表的研究中，研究人员在PD-1免疫治疗之前和之后获得了癌症患者的粪便标本。 他们对细菌的基因组进行了测序，以确定其身份。 然后，他们使用各种计算技术来计算各种粪便样本中的确切种类，并确定响应者（其肿瘤缩小）和无应答患者之间细菌种类的相对多样性和丰度。 几个 研究 探讨了将人类应答患者的粪便物质给予携带肿瘤的小鼠的效果，并证明小鼠肿瘤消退 - 这表明大便中的某些元素促进了癌症治疗。
当我们看到这些数据时，我们想知道来自反应者的微生物的管理 - 通过粪便移植 - 是否可以通过纠正肠道中微生物的平衡来减少肿瘤，就像在携带肿瘤的小鼠中一样。 我们特别好奇这种方法是否可用于治疗对抗PD-1免疫疗法无反应的患者。 虽然包括我们在内的各个群体研究了癌症患者的粪便样本，但与应答患者相关的细菌种类因研究而异。 这可能是由于这些样本的收集和分析方式存在技术差异; 但它也强调了分析单个细菌物种或一组细菌是否负责介导这些影响所固有的困难。
但找出造成这种影响的确切细菌（或细菌群）可能需要很长时间。 人体肠道中含有10-100万亿个细菌 - 远远超过人体细菌 美国债务上限 截至2018。 一次尝试一个物种可能需要几十年的时间。 相反，我们决定使用来自癌症患者排泄物的“细菌鸡尾酒”，这些患者在PD-1治疗方面做得非常好。
这种方法借鉴了微生物世界的见解，特别是功能对身份的重要性：意味着特定微生物或微生物集合的作用对其身份更为重要。
首次人体试验
在我们的第一次人体试验中，我们正在从抗PD-1免疫治疗后癌症反应非常好的患者中收集肠道微生物组。 使用它，我们生成粪便微生物组移植 - “FMT”，或简称“大便移植”。
我们选择癌症对抗PD-1免疫疗法无反应的患者。 在对他们的肿瘤进行活组织检查后，患者然后通过结肠镜检查以及称为pembrolizumab的PD-1抑制剂药物接受这种“便便移植”。 粪便移植之后是pembrolizumab的几种治疗，之后评估患者的反应。 响应患者继续接受药物完成两年的治疗。
我们分离的细菌与某些饮食元素之间的联系使我们也在本研究和接受免疫治疗的患者中监测饮食投入。
粪便移植在治疗潜在致命性方面非常有效 难辨梭状芽孢杆菌 感染。 研究表明，肠道生态失调可能成为其他疾病的基础，已经催生了许多其他疾病的粪便移植研究。 炎症 肠 疾病 至 肥胖 和 移植物抗宿主病，甚至在 患有胃肠道疾病的自闭症患者.
然而，除了我们的研究，只有 另一项在以色列Sheba医疗中心的研究 正在测试这种治疗晚期癌症的方法。
我们不知道操纵微生物组是否可以治疗晚期黑色素瘤。 然而，我们希望我们的研究工作能够推动接受免疫治疗的癌症患者微生物组的科学发展，并揭示癌症，癌症免疫治疗和肠道微生物组之间的新联系，包括可能影响它的因素，如饮食和运动。 你的便便可能对这项工作至关重要 - 所以考虑向我们捐赠样品。
关于作者
Diwakar Davar，医学助理教授， 美国匹兹堡大学
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