在大多数情况下，科学家仍然不确定导致阿尔茨海默病的原因。 FGC / Shutterstock.com
Biogen最近宣布放弃其晚期药物 阿尔茨海默氏症, aducanumab，导致投资者 失去数十亿美元 美元。
他们应该 并不感到惊讶.
不仅有更多 200试验失败 对于老年痴呆症，一段时间以来很明显，研究人员可能需要几十年才能治疗这种可怕的疾病。 这让我得出一个预测：在我的一生中，对阿尔茨海默病没有有效的治疗方法。
临床上，我是急诊医生。 但我的研究兴趣 包括诊断生物标志物，这是疾病的分子指标，阿尔茨海默氏症的诊断测试是一个圣杯。
阿尔茨海默氏症正处于许多不幸情况的汇合处。 坚持这一点 - 这对于任何中年或以上的人来说都是坏消息，但最终会有各种奖励。 如果你明白为什么阿尔茨海默氏症会有太大的进展，你也会明白为什么现代医学在重大疾病方面的突破很少。
我们不知道是什么原因引起这种疾病
几十年来 人们普遍认为阿尔茨海默氏症的原因是异常蛋白质的形成 淀粉样蛋白 和 牛头。 这些理论在这个领域占主导地位，并使一些人相信我们的理论 处于有效治疗的边缘 - 通过预防或去除这些异常蛋白质。 但如果理论是正确的，我们可能至少有一两个阳性临床试验。
回想起来，这十年了 淀粉样蛋白 固定看起来像一个 错误 本来可以避免的。 虽然淀粉样蛋白与阿尔茨海默氏症的风险之间存在相关性，但仍存在大脑的老年人 大量的蛋白质 而且是 认知完整. 这种观察的版本 至少可以追溯到 该1960s。 这就是研究人员的原因之一 质疑了这种热情 对于这一假设。
总是有可能首先看到经典的斑块和缠结 阿洛伊斯·阿尔茨海默氏症，现在已知由异常蛋白质组成 老化的附带现象 而不是疾病的原因。 附带现象是与疾病相关但不是其原因的特征。
阿尔茨海默病患者大脑中发生的变化。
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但更有说服力的是，研究人员在了解阿尔茨海默氏症的原因方面比最终更接近开始是一长串替代理论。 现在包括但不限于： 感染, 炎症紊乱， 不正常 糖尿病样 新陈代谢和无数环境 毒素.
过去几年已经看到了更多的证据 病毒, 细菌 和 真菌感染。 这些 病毒 和 细菌 假设被描绘成尤里卡时刻。 但这引出了一个问题：流行病学的强大工具是如何与冷疮和牙龈疾病相关联的？
不是一种疾病有一个原因
当Occam的剃刀 - 最简单的解决方案通常是最好的原则 - 应用于这个可能原因的清单时，它会带来一些深刻的影响。 或 老年痴呆症不是一种疾病或许多因素可能有助于触发或促进它。 一些当局一直试图提出这样的论点 一段时间.
这些都是坏消息，因为我们需要开发多种有效的治疗方法，可能是组合使用。
不幸的是，我们的生物医学系统专为一次开发和测试一种药物而设计。 药物的组合显着增加了测试功效和毒性所需的临床试验的数量。
这些只是阿尔茨海默病的一些风险因素。 iLoveCoffeeDesign / Shutterstock.com
我们忽略了衰老的生物学
在阿尔茨海默氏症描述之后的50年 第一个病人，这种疾病被认为是相对罕见的。 它被称为老年前痴呆症，相对较早，有时甚至在家庭中发作。 更常见的老年痴呆症 - 老年痴呆症 - 被认为是其中的一部分 老化.
但事情就是这样 - 无论何种类型，阿尔茨海默氏症都有与年龄有关的强大关联。 甚至对于早发型遗传性阿尔茨海默氏症患者也是如此。 为阿尔茨海默氏症患者提供最糟糕的基因组 - 包括可怕的基因组 APOE e4基因 这可能与10倍增加的风险有关 - 而且该人在发病前仍需要老化一点。
将一长串风险因素与强大的年龄组合相结合，阿尔茨海默氏症成为焦点。 神经元可能是细胞类型的高线作用，衰老的衰老不可避免地会对它们产生影响。 许多细胞损伤中的任何一种都可能使神经元加速早期细胞死亡。 其中最糟糕的可能是你从父母那里继承的特别糟糕的基因，但所有这些基因都或多或少都是加成的。
如果正确，这种疾病的概念意味着我们甚至远离有效的治疗方法。
衰老不是疾病。 这是生命的正常弧线，是人类不可避免的一部分（“灰尘尘埃”）。 因此，衰老的生物学 没得到 在研究经费的黄金岁月中，对器官系统和疾病的关注。
回想起来，我认为这可能是一个严重的错误。 如果列出现代生活中主要疾病的风险因素 - 心脏病，糖尿病，痴呆症 - 最强大的几乎总是年龄。
结论：我们也缺乏对阿尔茨海默氏症最重要危险因素基础科学的理解。
我们甚至无法准确诊断出这种疾病
Alois Alzheimer在1902中的病人Auguste Deter。 她是第一个被称为阿尔茨海默病的病例。 维基媒体
虽然人们普遍知道在生命中无法准确诊断阿尔茨海默氏症，但阿尔茨海默氏症研究的一个肮脏的小秘密是，很大一部分患者无法归类 甚至在尸检时。 Alois Alzheimer通过他的显微镜看到的经典斑块和缠结可能 不准确 这种疾病的生物标志物。
开发治疗的唯一绝对要求是准确的诊断。 如果你无法准确地确定谁患有和没有这种疾病，你就无法开始研发药物。 阿尔茨海默氏症是这方面的典型例子，因为诊断非常困难。 在生活中的患者，疾病就像 血管性痴呆 和 路易体痴呆症 可以与阿尔茨海默氏症无法区分。 一些研究表明，一些最新的技术实际上是基于淀粉样蛋白的成像 可能不是一个可靠的诊断测试.
新疗法的交货时间比预期的要长
美国食品和药物管理局批准药物需要很长时间。 从可能的药物最初构想的那一刻开始，通常就是这样 超过10年 直到它可用。
大脑几乎没有 修复 机制。 因此，当我们谈论阿尔茨海默氏症的治疗时，我们的意思是预防而不是逆转。
阿尔茨海默氏症的自然病史使得需要在疾病早期开始预防性治疗。 这将使药物开发周期增加数年。 从发现到床边十年对阿尔茨海默氏症的药物来说是个好消息。
但历史告诉我们，延误可能会更糟。 在早期1980s发现基因工程后不久，通常告诉患有镰状细胞等疾病的患者基因治疗只是一个 几年之后。 已知镰状细胞异常及其在基因组中的位置 有一段时间。 涉及的器官系统易于访问。 三十年后，我们仍然没有成功治愈像镰状细胞这样的疾病，这些早期预测的傲慢是对像我这样的老医生的痛苦记忆。
阿尔茨海默氏症的情况看起来比在1980s中回顾的镰状细胞病更糟糕。 我们不知道原因 - 这可能是多因素的 - 并且很难得到器官。 神经疾病是一项特殊的挑战，因为大脑受到血脑屏障的保护。 即使您有潜在有效的药物，它也可能无法达到目标。
将所有这些考虑因素加在一起，漫长的道路向前延伸。
但在可预见的未来，没有任何药物并不意味着无所事事。 有迹象表明健康的生活方式可能会有所改善 预防老年痴呆症。 即使他们不这样做，他们也可能有效地预防 血管性痴呆，这是 几乎同样普遍.
关于作者
Norman A. Paradis，医学教授， 达特茅斯学院（Dartmouth College）
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