酒精如何损伤干细胞并增加癌症风险

酒精如何损伤干细胞并增加癌症风险
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香烟之后,酒精可能是人类自愿暴露的最常见的致癌物质。 但是,这种单纯的物质如何促进癌症,尚不清楚。 但我们的 最新研究,使用转基因小鼠,揭示了可能的机制。

我们以前的研究揭示了保护我们免受酒精引起的DNA损伤的原理机制。 这种保护的第一级由一种酶将乙醇转化成无害物质,这种乙醛是在体内产生的有毒副产物。

第二级保护包括一个修复系统,可以修复乙醛对DNA造成的损害。 现在我们已经扩大了这项工作,以说明酒精及其有毒副产品如何破坏供血的细胞 - 血液干细胞的DNA。

继承的基因缺陷损害这种保护机制在人类中很常见。 关于东南亚的500m人不具备处理乙醛的生物系统(第一级保护)。 这个地区的人经常饮酒后脸色红润,经常感到不适。 他们也有食管癌的风险增加。

伤害提高四倍

我们发现经过基因修饰的小鼠模拟这种保护性损失后,他们的血液细胞暴露于单剂量的酒后会累积四倍的DNA损伤,所以他们高度依赖DNA修复系统来确保这些细胞不会不会积累不可逆转的DNA损伤。

虽然这是非常罕见的,但有些人缺乏破坏这种损害的DNA修复系统(二级保护)。 他们遭受了一种致命的疾病 范可尼贫血 导致由于血液生成,血液癌症和其他类型的癌症丧失而导致过早死亡。

使用缺乏两种保护机制的小鼠,我们最后证明,酒精暴露会导致血细胞中的染色体受损,从而导致其染色体的重排 - 包装DNA的细胞核中的结构。 使用最先进的DNA测序技术,我们破译了在这些小鼠中提供血液的罕见干细胞的基因组,并显示它们如何被这种损伤所改变。

干细胞基因组的损伤可能导致它们功能障碍。 然而,由于这些重要的细胞产生大量的专门的血细胞,单个干细胞的改变的基因组可以传递给许多子细胞。 基因组改变最终导致基因改变,在某些情况下,导致细胞癌变。

没有确定性,但有价值的新见解

我们主要研究了我们老鼠的血细胞,但是我们不能肯定地说酒精导致血癌。 但是,众所周知,酒精的确影响了血液的产生。 我们的结果在一定程度上解释了为什么发生这种情况。

学习血液的主要优点是容易实验检查。 血液干细胞尤其如此,可以通过称为骨髓移植的技术对其进行定量和功能评估。 这涉及将人们希望评估的干细胞移植到不再具有这种细胞的小鼠中。 随着时间的推移,移植的干细胞开始产生新的血液,并且这样做的功效与移植的干细胞的适应有关。 因此,血液干细胞的分析提供了一个窗口,说明酒精如何损害体内其他干细胞,如肠道和肝脏。

谈话我们的新研究解释了酒精如何破坏我们重要干细胞中的DNA。 虽然我们表明,这种损害是有限的强大的保护机制,这种机制的继承功能障碍是常见的人类。 尽管如此,强调这一点也很重要,就像所有的保护机制一样,它们并不完美,可能会被压倒。 地球上从细菌到哺乳动物的大多数生命也具有这种保护机制,但是与人类不同的是,他们还没有开发工业规模生产酒精的消费能力。

关于作者

剑桥大学教授Ketan Patel。 是MRC LMB的分子生物学家

这篇文章最初发表于 谈话。 阅读 原创文章.

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