免疫细胞释放称为细胞因子的蛋白质，该蛋白质会提醒免疫系统的其余部分存在病毒。 www.scientificanimations.com, 创用CC BY-SA
杀手不是病毒，而是免疫反应。
当前的大流行是独特的，不仅因为它是由一种新病毒引起的，该病毒使每个人都处于危险之中，而且还因为先天免疫反应的范围是多种多样且不可预测的。 在某些情况下，它足以杀死。 在其他情况下则相对温和。
我的研究与先天免疫有关。 先天免疫是人对病原体的天生防御力，这些病原体指示人体的适应性免疫系统产生针对病毒的抗体。 这些抗体反应可随后用于开发疫苗接种方法。 在实验室工作 of 诺贝尔奖获得者布鲁斯·博特勒，我合着 论文 这就解释了构成人体先天免疫系统的细胞如何识别病原体，以及对它们的过度反应通常可能对宿主有害。 在对病毒反应过度的COVID-19患者中尤其如此。
细胞死亡–牺牲的象棋游戏
我研究炎症反应和细胞死亡，这是先天反应的两个主要组成部分。 称为巨噬细胞的白细胞使用一组传感器识别病原体并产生称为细胞因子的蛋白质，这些蛋白质会触发炎症并募集先天免疫系统的其他细胞以寻求帮助。 另外，巨噬细胞指示适应性免疫系统了解病原体并最终产生抗体。
为了在宿主中生存，成功的病原体会抑制炎症反应。 他们通过阻止巨噬细胞释放细胞因子并提醒免疫系统其余部分的能力来做到这一点。 为了抵消病毒的沉默，受感染的细胞会自杀或死亡。 尽管在细胞水平上有害，但是细胞死亡在生物水平上是有益的，因为它阻止了病原体的增殖。
例如，引起鼠疫的病原体，在该省杀死了一半的人口 1347年至1351年之间的欧洲， 能够使人的白细胞失去作用或保持沉默并在其中增殖，最终导致个体死亡。 但是，在啮齿动物中，感染的表现不同。 仅受感染的啮齿动物巨噬细胞死亡，从而限制了病原体在啮齿动物体内的繁殖，使它们得以生存。
对鼠疫的“沉默”反应与对SARS-CoV-2（引起COVID-19的病毒）的剧烈反应截然不同。 这表明保持先天反应的正确平衡对于COVID-19患者的生存至关重要。
复古雕刻的死车，收集伦敦从1665年到1666年的上一次大瘟疫期间的瘟疫受害者尸体。 duncan1890 /盖蒂图片社
细胞因子风暴的路径
这就是免疫系统过度反应如何危及抵抗感染的人。
一些引发炎症的蛋白质（称为趋化因子）会警告其他免疫细胞（例如嗜中性粒细胞），它们是专业的微生物摄入者，聚集在感染部位，使它们首先到达并消化病原体。
其他细胞因子，例如白介素1b，白介素6和肿瘤坏死因子，可将中性粒细胞从血管引导至感染组织。 这些细胞因子可以增加心跳，升高体温，触发凝集病原体的血凝块并刺激大脑中的神经元，从而调节体温，发烧，体重减轻和其他逐渐杀死病毒的生理反应。
当这些相同细胞因子的产生不受控制时，免疫学家将这种情况描述为“细胞因子风暴”。 在细胞因子风暴期间，血管进一步扩大（结扎），导致血压降低和广泛的血管损伤。 暴风雨引发大量白细胞进入肺部，进而召唤出更多的免疫细胞来靶向并杀死被病毒感染的细胞。 这场战斗的结果是炖出大量的液体和死细胞，以及随后的器官衰竭。
细胞因子风暴是COVID-19病理学的核心，对宿主造成毁灭性后果。
当细胞无法终止炎症反应时，细胞因子的产生会使巨噬细胞过度活跃。 过度活化的巨噬细胞破坏了骨髓中的干细胞，从而导致贫血。 白介素1b升高会导致发烧和器官衰竭。 过多的肿瘤坏死因子导致衬里血管的细胞大量死亡，并凝结。 在某个时候，风暴变得不可阻挡且不可逆转。
打破细胞因子风暴的药物
COVID治疗背后的一种策略部分是基于打破“细胞因子风暴”的恶性循环。 这可以通过使用抗体来阻断风暴的主要介质（例如IL6或其受体）来完成，该介质存在于人体所有细胞中。
抑制肿瘤坏死因子 可以通过FDA批准的抗体药物（例如Remicade或Humira）或可溶受体（例如Enbrel（最初由Bruce Beutler开发）与肿瘤坏死因子结合并阻止其触发炎症来实现。 的 肿瘤坏死因子抑制剂的全球市场为22亿美元.
阻断多种细胞因子的药物目前正在临床试验中，以测试它们是否能有效阻止COVID-19中的致命螺旋。
关于作者
亚历山大（Sasha）Poltorak，免疫学教授， 塔夫茨大学
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