2型糖尿病和肥胖是继承吗?

最近人类遗传学研究中最令人兴奋的发展是能够对数千人进行大规模遗传变异的系统研究。 这些全基因组关联研究(GWAS)彻底改变了我们对许多不同复杂疾病的理解。

但是,尽管取得了这些进展,但我们仍然只能解释很多健康状况遗传的一小部分。 在我的实验室的研究中 刚刚在科学出版,我们表明,一个人的属性可能会受到以前研究中忽略的基因组意外部分遗传变异的强烈影响。

在子宫中也存在着与遗传有关的环境因素,以决定一个人的属性。 当子女在子宫里时,他们的母亲在环境中(包括饮食,压力,吸烟)所经历的事情有可能在成年后影响后代的属性。 这种“发展规划”被认为是今天看到的肥胖流行病的一个重大贡献者。

这个过程中的关键角色是表观遗传学。 表观遗传学是位于基因组外部的修饰,并确定DNA的哪些位更有活性或无活性。 一种这样的修饰涉及用称为甲基的化合物标记DNA。 甲基确定基因是否被表达(接通)。 除了它们的表观遗传标记之外,肝细胞和肾细胞在遗传上是相同的。 有人提出,为了应对子宫内环境恶劣,后代的表观遗传特征将发生改变。

在我们的研究中,我们比较了给予低蛋白饮食(8%蛋白)和正常饮食(20%蛋白)时怀孕小鼠的后代。 他们断奶后,所有的后代都得到了正常的饮食。 然后,我们观察了后代DNA甲基化的差异,比较母亲低蛋白饮食的母鼠与母亲饮食正常的母鼠。


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看错了地方

起初,我们什么也没有发现,所以这是一个很大的惊喜,但是后来我们查看了核糖体DNA(rDNA)数据,发现了巨大的表观遗传差异。 核糖体DNA是形成核糖体的基因材料 - 细胞内的蛋白质构建机器。

当细胞受到压力时(例如当营养水平低时),它们会改变蛋白质生产作为生存策略。 在母亲喂食低蛋白饮食的小鼠中,我们发现它们具有甲基化的rDNA。 这减慢了他们的rDNA的表达并导致较小的后代 - 与25%一样轻。

这些表观遗传效应发生在一个关键的发育窗口中,而后代在子宫内,但是仍然是成年后的永久效应。 因此,母亲在怀孕期间进行低蛋白饮食可能会对后代的后生状态和体重产生比后代自己的饮食更严重的后果。

超越后生标记,当我们查看rDNA的基本基因序列时,我们发现了更大的惊喜。 即使研究中的所有小鼠都是基因相同的,我们发现个体小鼠之间的rDNA不是遗传上相同的 - 甚至在个体小鼠中,rDNA的不同拷贝在遗传上是不同的。 所以rDNA的变异也很大,这对于确定后代的属性也起着很大的作用。

在任何给定的基因组中,都有很多rDNA拷贝,我们发现并非所有的rDNA拷贝都是以相同的方式进行epigenetically反应。 只有一种类型的rDNA - “A变体” - 似乎发生甲基化并影响体重。 这意味着给定小鼠的表观遗传反应是由其rDNA的遗传变异决定的 - 那些具有更多A变体rDNA的小鼠最终变得更小。

在不同的研究中,2型糖尿病的遗传度(由遗传因素来解释疾病的风险有多大)估计在25%和80%之间。 然而,20型糖尿病的遗传性只有约2%已被该患者的基因组研究所解释。

核糖体DNA的遗传变异似乎具有如此强烈的影响这一事实表明,人类中的GWASs可能会失去这个难题的关键部分,因为到目前为止,他们只看到人类基因组的单拷贝部分。 rDNA在人类中的遗传和表观遗传学分析可能对各种人类疾病产生非常重要的见解。

关于作者

Vardhman Rakyan,表观遗传学教授, 伦敦玛丽女王大学

这篇文章最初发表于 谈话。 阅读 原创文章.

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