一个缓慢而痛苦的旅程:为什么批准新的阿尔茨海默氏症药物需要 20 多年?

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一种治疗阿尔茨海默病的新药是 上星期 获得美国食品和药物管理局的加速批准。

该药物名为 aducanumab,商业上称为 Aduhelm,由美国生物技术公司 Biogen 开发。

这一发展改变了游戏规则,因为 aducanumab 是有史以来第一种针对阿尔茨海默氏症的根本原因而不仅仅是症状的药物。 Aducanumab 是一种抗体 目标降低 大脑中一种称为β淀粉样蛋白的有毒蛋白质。

对于制药公司来说,aducanumab 的批准是一个缓慢而痛苦的过程,自 20 多年前首次研究这种方法以来,经历了许多挫折和失败。

虽然该药物将在美国上市,但 FDA 表示还需要进一步的试验来最终确定 aducanumab 在临床上是否对治疗早期阿尔茨海默氏症患者有效。


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患者团体以及许多医生和科学家都非常支持这种药物的早期批准,但也有 有些人不同意 有了这个决定。

这是因为该药物的临床试验结果喜忧参半。 试验表明,该药物可以成功降低 β 淀粉样蛋白的水平,但这并不一定会在两项试验之一中改善患者的记忆力或行为。

什么是阿尔茨海默病?

阿尔茨海默病是最常见的痴呆症。 它的症状包括记忆力减退、意识模糊、注意力不集中和语言问题。

研究表明,阿尔茨海默氏症发展的一个关键因素是大脑中“淀粉样蛋白”的沉积。 淀粉样蛋白是一种存在于身体许多器官中的蛋白质。 大脑中淀粉样蛋白的积累是有毒的,会破坏大脑的正常功能。

在 1980 年代中期,我是珀斯一个小团队的成员,该团队从阿尔茨海默氏症的大脑中分离出淀粉样斑块。 这一发现在帮助科学界了解这种情况以及确定研究人员应该遵循的方向来消除这些斑块方面是一个巨大的进步。

该团队证明淀粉样斑块中的主要蛋白质成分是一种称为 β淀粉样蛋白.

β淀粉样蛋白就像胆固醇。 过多的胆固醇会导致心脏病,而过多的 β 淀粉样蛋白积聚是导致阿尔茨海默氏症的一个因素。

降低胆固醇的药物可降低心血管疾病和心脏病发作的风险。 同样,人们认为降低 β 淀粉样蛋白的药物可能有助于降低阿尔茨海默氏症的风险并减缓其症状。

为什么一种靶向淀粉样蛋白的药物需要 20 多年的时间才能开发出来?

制造抗淀粉样蛋白抗体药物的旅程涉及许多使用不同方法的公司,20 多年来,有几家公司尝试过但都失败了。

1999 年和 2000 年发表的初步动物研究使用“主动疫苗接种”,通过将 β 淀粉样蛋白注射到小鼠体内以产生针对 β 淀粉样蛋白的抗体来治疗阿尔茨海默氏症。 这些研究 显示 深刻的 影响,清除大脑中的有毒蛋白质,提高记忆力。

然而,在人类中采用类似的“主动免疫”方法导致 严重的副作用 该试验在 2003 年被提前终止。这是第一个主要障碍。

辉瑞和杨森部分开发的后续试验使用了该药物的更改版本。 2014 年公布的结果 显示副作用显着减少。 但它从大脑中去除β淀粉样蛋白的能力是微乎其微的。

这是下一个障碍。 这些版本虽然相对安全,但不足以从大脑中去除大量淀粉样蛋白。

然后 Biogen 推出了一个不同的版本,现在被称为 aducanumab。 过去两年发表的研究表明,该药物可以成功且显着地 降低大脑中的β淀粉样蛋白水平.

在没有发现对记忆有任何影响后,他们过早地停止了两项试验。 然而,当他们从全球所有站点获取数据时,他们发现 高剂量记忆力的改善,这促使他们向 FDA 提出申请。

这么说来,它减轻症状的能力 不同的试验. 一项试验表明它略微减轻了症状,而另一项试验表明它对改善记忆力和行为没有影响。

总体而言,该药物在两项研究中均成功降低了脑β淀粉样蛋白,但未能改善记忆、学习和行为。

三名专家在为 FDA 提供药物建议的委员会中 辞职 批准决定后。 该委员会早些时候决定 不认可该药物.

许多科学家认为 这种失败可能是由于在阿尔茨海默氏症患者中进行的药物试验,这种疾病已经发展到大脑损伤不可逆转的阶段。

很明显,为了获得最大的疗效,早期诊断是必不可少的,最好是在症状出现之前。 这样的临床试验是 目前正在进行中. 这些试验包括那些没有症状但大脑中含有高水平淀粉样蛋白的人——也就是说,他们还没有阿尔茨海默氏症的症状,但很快就会出现这些症状。 他们接受药物治疗以确定淀粉样蛋白是否减少以及记忆力下降是否得到预防。

值得注意的是,aducanumab 的批准可能会增强制药行业的活动,为在不久的将来提供更有效的药物铺平道路。

例如,一种名为 Tacrine 的旨在治疗阿尔茨海默氏症的药物具有严重的副作用,但 它导致 更强大的现有药物,副作用最小。

谁有可能从 aducanumab 中受益?

患有早期阿尔茨海默氏症的人,甚至更早。

澳大利亚的药物监管机构治疗用品管理局将在决定是否批准该药物之前进行自己的评估,尽管这不是预期的 直到2022.

aducanumab 的价格过高,成本约为 每年A $ 72,000澳元. 政府补贴对于大多数人在澳大利亚获得这种药物至关重要,其高昂的成本可能会鼓励我们寻找替代品。

众所周知,生活方式因素在心脏病中起着重要作用。 包括健康饮食、定期锻炼、大脑训练和充足睡眠在内的预防措施对于降低心脏病发作的风险很重要。

被认为对心脏有益的东西也对大脑有益,这些相同的生活方式因素也适用于阿尔茨海默氏症。

有强有力的证据 至少40% 阿尔茨海默氏症是可以预防的。 研究如何改变人们的生活方式以预防阿尔茨海默氏症 is 正在进行.

关于作者

Ralph N. Martins,埃迪斯科文大学衰老和阿尔茨海默病教授兼主席
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这篇文章最初出现在谈话

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