早在20世纪， 阿洛伊斯·阿尔茨海默氏症 首先描述了50岁女性中进行性记忆丧失和混乱的疾病。 在她去世后，他检查了她的大脑，发现它充满了不寻常的蛋白质块，称为斑块。 一个多世纪后，我们知道这些斑块中充满了一种叫做β-淀粉样蛋白的蛋白质，并且是这种疾病的标志，具有阿尔茨海默氏症的名字。 虽然已发现阿尔茨海默病的其他特征，但β-淀粉样蛋白是导致这种无法治愈的疾病的主要原因的理论占主导地位。
“β-淀粉样蛋白假说”有许多微妙的变化，但一般来说理论认为β-淀粉样蛋白在大脑中积累，然后聚集在一起。 在这个过程的某个地方，大脑中的神经细胞受到损伤，导致记忆丧失和阿尔茨海默病的其他症状。 所以治疗这个的方法应该是相当简单的：停止结块，你将停止疾病。
不幸的是，数十年的研究，数百万美元的投资和许多后来的失败的临床试验，似乎这种方法不起作用。 最近发生令人失望的结果的斑块破坏治疗是aducanumab--一种基于抗体的疗法，旨在坚持并破坏β-淀粉样蛋白。
初步数据表明，治疗确实可以清除大脑中的β-淀粉样蛋白。 但本周，Biogen和Esai，aducanumab背后的制药公司， 结束临床试验 早期涉及数千名患者， 说明 “试验在完成时不太可能满足其主要终点”。
这导致许多人质疑是否应该放弃阿尔茨海默病的淀粉样蛋白假说。 实际上，很少有神经科学家仍然认为β-淀粉样斑块本身会导致阿尔茨海默病的症状。
对模拟人类阿尔茨海默病的小鼠的研究表明，记忆丧失发生在大脑斑块形成之前。 其他研究表明，β-淀粉样蛋白的较小片段（“寡聚体”）对神经细胞真正有毒。 甚至有人提出，斑块的形成是大脑将所有这些危险的低聚物聚集到一个地方以确保安全的一种方式。
如果没有来自aducanumab试验的全部信息，很难说，但是参与者的疾病可能进展得太远，以使治疗有效。 也许小的β-淀粉样蛋白寡聚体已经完成了它们的损伤，在参与者甚至被招募到试验之前使疾病发生。
淀粉样蛋白β斑块（黄色）聚集在脑细胞周围（蓝色）。 Juan Gaertner / Shuterstock
阿尔茨海默病与阿尔茨海默氏症的老年痴呆症
在最近的阿尔茨海默氏症研究英国会议上，几乎普遍认为，是时候将阿尔茨海默病的概念与痴呆症的威胁分开了。
阿尔茨海默病的定义是β-淀粉样蛋白斑块的积累和另一种蛋白质tau的缠结，以及一些轻微的记忆改变。 痴呆症是这种疾病的症状。 大脑成像的进展意味着医生现在可以更早地发现这些阿尔茨海默病的指标（直到痴呆症状出现之前的25年）。 一个令人惊讶的报道不足的事实是，痴呆症的进展并不是特定的。 并非所有表现出这些阿尔茨海默病临床症状的人都会在其一生中罹患痴呆症。
我们才开始研究一些阿尔茨海默病患者避免老年痴呆症的原因。 年龄是这一进程的最大风险因素; 当β-淀粉样蛋白开始在大脑中积聚时，你就越年轻，你就越有可能患上痴呆症。 饮食，教育和头部受伤也可能在这个过程中发挥作用，但在多大程度上我们不知道。
我们刚刚开始理解的另一个主要因素是遗传学。 我们基因的微小变化似乎不仅影响我们是否会在大脑中积累β-淀粉样蛋白，而且这种积累是否会导致痴呆症状。
然而，找到这些所谓的“风险基因”的过程很慢。 进展主要来自“大数据”研究，该研究追踪数万人中人类基因组20亿个奇数DNA碱基的微小变化，并试图找到这些变化与阿尔茨海默氏症发病率之间的模式。
人类基因组的30区域周围与阿尔茨海默氏症患痴呆症的风险有关，尽管肯定还有更多需要发现的地方。
Aducanumab：正确的治疗，错误的时间？
与许多其他人类疾病的治疗方法一样，aducanumab等治疗方法可能只有在疾病引起不可逆转的变化之前及早给药时才有效。 更好地了解阿尔茨海默病背后的环境和遗传因素以及更敏感的脑成像技术将帮助医生更早识别出警告信号，甚至在发生轻微记忆丧失之前。
虽然筛查和诊断人群 - 在症状出现之前 - 对于一种尚未治愈的疾病，引发了许多道德困境，但它可能为重新测试β-淀粉样蛋白药物（如aducanumab）提供了一个新的机会窗口。 最终，我们需要将我们的研究重点放在了解疾病的早期阶段，以便我们可以在痴呆症发生之前预防阿尔茨海默病。
关于作者
Vicky Jones，细胞生物学高级讲师， 中央兰开夏大学
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