过去十年间，人们进行了数百项临床试验，试图找到治疗阿尔茨海默病的方法，但全部失败了。 存在Shutterstock
眼睁睁看着挚爱之人日渐衰老，逐渐失去回忆最珍贵记忆的能力，这无疑是令人心碎的。然而，对于越来越多的加拿大人来说，这却是无法回避的现实。加拿大阿尔茨海默病协会于2015年召集的一组人口健康专家估计， 到2031年，将有近一百万加拿大人患有阿尔茨海默病。.
阿尔茨海默病是最常见的痴呆症类型，尽管研究人员竭尽全力，但至今仍未找到有效的治疗方法。正因如此，大量资金投入到临床试验中，以期找到阻止这种疾病发展的方法。然而，尽管进行了数百项药物试验，自2003年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准任何新的治疗方法。显然，我们需要更深入地了解这种疾病，并重新评估治疗方法的研发流程。
那么，是什么让寻找治疗方法变得如此困难呢？
作为蒙特利尔魁北克大学 (UQAM) 心理学一年级博士生 马克-安德烈·贝达的实验室我利用核成像技术研究阿尔茨海默病。我的研究旨在更好地了解……的变化 一种名为乙酰胆碱的神经递质 在早期阿尔茨海默病患者中，乙酰胆碱是一种化学物质，它使神经元能够与其他神经元、肌肉、腺体等进行通讯。
治疗阿尔茨海默病的主要药物针对的是负责在大脑中传递乙酰胆碱的神经元的退化。这些传递乙酰胆碱的神经元位于梅内特基底核，这是一个位于大脑前部的微小区域。人们认为这些神经元的死亡是导致阿尔茨海默病的主要原因。 注意力和记忆障碍的病因 在阿尔茨海默病中发现。这些药物通过增加乙酰胆碱的传递来帮助弥补这些神经元的损失，但是 它们对疾病进展的影响很小。.
一个备受质疑的假设
目前，寻找能够减缓或阻止阿尔茨海默病进展的治疗方法主要基于以下几点： 淀粉样蛋白级联假说根据这一理论，这种疾病始于身体无法正确清除淀粉样蛋白，导致大脑中微小斑块的积聚。
用淀粉样蛋白级联假说来解释阿尔茨海默病的原因，正受到越来越多的批评。 存在Shutterstock
这些斑块会持续积累数十年，甚至在阿尔茨海默病的首发症状出现之前就开始了。它们随后会导致另一种存在于神经元中的蛋白质——tau蛋白的功能障碍，从而产生…… 神经原纤维缠结 神经元内部发生反应，导致神经元死亡。
然而，越来越多的研究人员 对此假设持批评态度.
大约五分之一的老年人大脑中存在大量斑块，但却从未患上阿尔茨海默病。甚至有些病例在没有斑块的情况下也发现了tau蛋白缠结，这使人们对该假说预测的事件顺序产生了质疑。此外，目前开发的旨在清除或阻止淀粉样蛋白生成的疗法，要么对阿尔茨海默病的进展没有影响，要么反而加速了认知能力的下降。
阿尔茨海默病可能比最初认为的更复杂，斑块可能是早期变化的结果，而不是该疾病的驱动力。
在啮齿动物中重现阿尔茨海默病
一种新药在用于人体之前，必须先在动物身上进行试验，以检验其有效性和安全性。用于试验的动物通常是大鼠或小鼠，它们必须表现出与人类阿尔茨海默病相似的病理特征。
以阿尔茨海默病为例，这种疾病是通过基因操作在实验对象身上诱发的。例如，研究人员培育出携带某种基因的啮齿动物，这种基因会导致类似人类大脑中斑块的积累。这使得这些啮齿动物出现与阿尔茨海默病患者类似的记忆力和注意力问题。
为了改进研究，必须找到更好的动物模型来更好地代表阿尔茨海默病的机制。 存在Shutterstock
动物实验基于这样的前提：对人工患病动物的治疗效果与对人类的治疗效果相似。然而， 许多阿尔茨海默病动物模型都重现了淀粉样蛋白级联假说。这是不完美的。
由于病因和症状无法完全重现，因此对啮齿动物有效的治疗方法可能对人类无效。这也意味着，对人类有效的药物可能对动物无效。
为了改进研究，有必要寻找更好的动物模型，以便在不依赖基因突变的情况下更好地模拟人类阿尔茨海默病的发病机制。这将使动物模型更接近人类阿尔茨海默病的进展过程，因为 95%的人类病例并非完全由基因引起。此类模型有助于开发对动物和人类均有效的治疗方法。
临床研究的挑战
临床试验中患者的选择也可能带来严峻挑战。一种选择是使用轻度阿尔茨海默病患者。然而，这些患者基底前脑的大部分神经元已经丧失，如果不使用目前使用的药物，几乎没有可能恢复认知功能。
人们还认为，阿尔茨海默病背后的机制可能更难阻止，因为一系列事件（斑块和缠结）可能已经发展得太完善，无法阻止。
这就是为什么最近对处于阿尔茨海默病症状前期的患者进行试验的原因。这些人很可能发展成阿尔茨海默病，并出现诸如斑块之类的迹象。 即使检测不到任何症状。.
这使得研究人员能够衡量治疗对多年后出现阿尔茨海默病症状概率的影响。此类试验通常需要对至少1,000名参与者进行约两年的随访，以期发现哪怕是微小的变化——这需要巨额投资。
预防胜于治疗
鉴于这些挑战，预防方法正日益受到关注。其中， 运动等体育活动可以通过其抗氧化作用帮助减缓甚至预防疾病的发生。.
散步等轻度活动可以改善大脑健康，降低患阿尔茨海默病的风险。 存在Shutterstock
剧烈的体育活动对一些老年人来说可能令人望而生畏，甚至在某些情况下根本无法进行。波士顿大学的妮可·L·斯巴达诺博士及其同事发现， 每小时进行轻度体育活动，例如散步，都能改善大脑健康，并有可能降低患阿尔茨海默病的风险。.
尽管科学家和研究人员付出了巨大的努力，但迄今为止，寻找阿尔茨海默病特效药的努力仍未成功。为了克服这一挑战，研究人员必须重新思考药物研发和测试的方法。在此之前，通过饮食、社交互动、体育锻炼和保持认知活跃来预防这种可怕疾病仍然是目前已知的最佳方法。
关于作者
艾蒂安·奥蒙 (Étienne Aumont)，神经科学研究生， 魁北克大学蒙特利尔分校（UQAM）
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