人体中的大多数基因都可以被人造化学物质破坏。 葛兰·安德森/盖蒂图片社
今天，人类接触了成千上万种人造化学物质。 然而，对人们健康的影响仍未完全了解。
2020年注册化学品的数量达到 167千万。 人们每天都通过食物，水，受污染的空气，药物，化妆品和其他人造物质与他们接触。 少于 测试了这些化学品中的1％的毒性，并且经过测试的证明它们能够破坏我们体内几乎所有的生物过程。 我们可以推断出累积暴露量如何影响我们的健康吗？
我是一名环境毒理学家 研究人造化学物质对我们健康的影响。 我决定发展 计算方法 客观地比较所有基因对所有化学物质的敏感性，并确定最脆弱的生物学过程。
无偏见的方法
为了我们的学习，我的研究同事和我使用了来自 比较毒理基因组数据库。 比较毒物基因组数据库从数千篇已发表的研究中收集有关化学物质如何改变基因活性的信息。 基因是DNA的一部分，编码蛋白质，这些蛋白质在细胞中发挥广泛的功能，从构建组织到代谢营养。 当化学物质影响基因时，会导致蛋白质产量增加或减少。
现代分子生物学方法可以检测基因组中所有基因响应化学损伤而发生的活性变化。 我开发了一种方法，可以覆盖来自不同研究的变更基因列表，以计算每个基因受影响的次数。 得到的数字通常反映了基因对化学物质的敏感性。
通过对小鼠，大鼠，人类及其细胞进行的2,169次研究，我的研究小组对17,338个基因对化学暴露的敏感性进行了排名。 这些研究测试了1,239种不同化学药品（从处方药到环境污染物）的影响。
在下一步中，我们进行了测试，以确保这1,000多种化学药品的样本足够大，足以可靠地代表人们所接触的所有类别的人造化学药品。 为此，我们测量了该列表中一半的基因敏感性，然后再测试另一种，以测试即使是更少量的化学物质也能可靠地识别敏感基因。 结果令人鼓舞–两项试验中的基因敏感性值几乎相同。
细胞防御系统对化学物质有反应
当我们的细胞受到化学伤害时，并不是完全无助的。 实际上，他们 拥有应对化学物质引起的压力和伤害的策略。 我们的数据证实，这些防护措施可根据暴露情况发挥作用。
这一防线包括可消除有毒化学物质，减轻氧化应激（细胞中反应性自由基的积累），修复受损的DNA和蛋白质，识别高度受损的细胞以触发其死亡并防止其癌变的酶。
暴露于人造化学物质会增加全世界的肥胖率吗？ Chutima Sonma / EyeEm / Getty Images
脂质和碳水化合物的代谢很脆弱
令人惊讶地，我们发现参与细胞代谢调节的分子网络对化学暴露最敏感。 其中之一是 PPAR信令。 PPAR是一组调节能量平衡以及脂质和葡萄糖代谢的蛋白质。
PPAR活动的上升或下降有助于 肥胖，代谢综合征，糖尿病和脂肪肝。 一些能力 环境化学 之前已经显示了影响PPAR的方法。 但是，我们没想到会看到PPAR对多种化合物的敏感性。
我们还发现，与胰腺β细胞发育有关的基因（它们分泌胰岛素并在葡萄糖代谢中起关键作用）被我们列表中的大多数化学物质所抑制。 β细胞功能异常会导致糖尿病。 因此，累积的化学暴露可能是糖尿病的重要危险因素。
如今，代谢疾病的流行已成为主要的公共卫生问题。 患病率 1975年至2016年间，肥胖症几乎增加了三倍。 约 40％的美国人一生中会患上2型糖尿病及 33％-88％患有脂肪肝. 以前已经显示了某些具有内分泌干扰特性的化学物质与暴露和代谢性疾病之间的联系。。 但是，以前尚未认识到最广泛的人造化学物质在这种流行病中的作用，但意义重大。
生长，衰老和免疫系统
接触化学物质也会影响生长中的两种激素-生长激素（GH）和胰岛素样生长因子（IGF1）。
IGF1是一种激素 大部分由肝脏分泌。 它被公认为是 身体成长。 此外，多项小鼠实验表明GH-IGF1信号传导降低 延长使用寿命。 该途径还决定了细胞是否会 利用能量来构建人体所需的新分子，或者它们会分解现有分子以释放能量供有机体使用。 化学物质影响这种生长和衰老的中央调节器的能力是一个新发现。 GH-IGF1的敏感性可能导致哪些健康问题尚未发现。
我们的分析表明，控制免疫反应的基因对化学物质也高度敏感。
免疫功能异常的两个主要结果是过敏和自身免疫。 两种情况的患病率均呈上升趋势。 食物过敏从 在3.4年至5.1年之间，美国儿童占1997％至2011％ 皮肤过敏从 同期为7.4％至12.5％。 另一项研究表明 自身免疫性疾病的血液标志物增加5％ 在1988-2012年期间
所有分子途径均对化学物质敏感
总的来说，我们发现几乎所有已知途径都可能受到化学物质的影响。 这一发现对调节毒理学具有重要意义。
随着人造化学物质的数量不断增加， 社会需要发展 快速且经济高效的方法 毒性测试。
一个尚未解决的重要问题是，测试应涵盖哪些途径，以确保监管机构不批准损害或破坏关键分子回路的化学物质。 我们的数据表明，我们需要毫无例外地开发涵盖所有已知分子途径的测试。
我们的研究概述了毒理学研究的新重点，包括化学暴露对代谢健康，免疫系统，发育和衰老的作用。
关于作者
亚历山大·苏沃洛夫（Alexander Suvorov），助理教授， 马萨诸塞大学阿默斯特分校
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